当btk抑制剂“跨界”突围 – 滴度中文资讯频道-凯发k8

      btk抑制剂正从血液瘤“宠儿”转型为自免“新锐”。这一明星靶点凭借其在b细胞及髓系细胞信号通路中的核心地位，成功打破了治疗领域的界限，从肿瘤“跨界”到自免领域。

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明星靶点

         btk是一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体（主要包括bcr）的信号转导中发挥核心作用，在b细胞癌变后，btk会变得异常活跃，btk信号传导通路的激活会发出启动b细胞恶性肿瘤细胞生长的信号，并在生长、迁移中发挥重要作用。

         btk抑制剂（btki）通过作用于bcr信号通路，与btk特异性结合而抑制btk自身磷酸化，阻止btk激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到对b细胞肿瘤发展的控制作用。

自首款共价btki获批以来，该领域已迅速演进至第三代产品。

         第一代btki伊布替尼的上市标志着b细胞肿瘤治疗进入了无化疗时代，通过特异性抑制btk自身磷酸化，有效阻断了异常活跃的bcr信号通路，从而控制肿瘤细胞生长与迁移。然而，其在临床应用中暴露出显著的选择性缺陷。由于对egfr、tec等多个激酶存在脱靶抑制，导致了包括皮疹、房颤、腹泻等在内的不良事件，这在一定程度上限制了其长期应用的安全窗。

         正是这些未满足的临床需求，直接催生了选择性更高的第二代btki的快速发展。以阿卡替尼、泽布替尼等为代表的第二代药物，通过结构优化大幅提升了对btk靶点的选择性，显著减轻了脱靶毒性，改善了患者耐受性。这一代产品的集中涌现，在短短数年内即形成了对第一代产品的迭代压力，也迅速拓展了btk抑制剂在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等多种适应症中作为标准治疗的地位。

         然而，随着共价btki的广泛应用，其固有的耐药机制逐渐显现，特别是btk蛋白c481位点的突变，导致药物无法与之共价结合，成为临床治疗失败的重要原因。这一挑战进而推动了第三代btki的诞生。以匹妥布替尼为代表的非共价、可逆性btki，其作用机制不依赖于与c481的结合，从而能有效克服因该位点突变所致的耐药问题，为共价抑制剂治疗后进展的患者提供了新的选择。

         市场数据印证了btki的演变趋势，自2013年伊布替尼在美国获批上市，btki全球销售总额已连续4年超过百亿美元。据business research insights数据，btki全球市场规模仍在增长中，2026年全球btki市场规模为191.9亿美元，预计到2035年将攀升至724亿美元，2026年至2035年预测期间复合年增长率为15.9%。

        目前伊布替尼仍是全球btk市场中最畅销的品种，但销售额已连续两年下降。第二代btk抑制剂阿可替尼和泽布替尼销售增长迅速，阿可替尼和泽布替尼卷起的二代浪潮将可能成为奥布替尼破局的机会。

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血液肿瘤“宠儿”

         btki无疑是血液肿瘤的靶向治疗领域“宠儿”。据不完全统计，截至目前，全球针对b细胞淋巴瘤的临床阶段btki候选物已超过40种，但其中绝大多数仍徘徊在早期研究阶段，默沙东的非共价可逆抑制剂奈他布替尼等极少数迈入临床iii期。

         当前，第三代btki已成为当前竞争的核心战场，礼来凭借全球首个上市的三代药物匹妥布替尼（pirtobrutinib，jaypirca）抢占先机。该药于2023年首次在美国获批用于治疗既往接受过btki治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（mcl），其获批依据的i/ii期bruin研究数据显示：在120例既往接受btki治疗的mcl患者中，客观缓解率（orr）达到50%，中位缓解持续时间（dor）为8.3个月，说明其在共价btki治疗失败后的有效性与突破性。

         此后，其适应症迅速扩展至慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（cll/sll）。礼来正采取极为进取的临床开发策略，通过一系列头对头iii期试验主动出击，在mcl中同时挑战伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼；在cll/sll中则直指一代标杆伊布替尼。更具战略野心的是，其研究还评估匹妥布替尼挑战cd20单抗一线治疗地位的潜力，试图从根本上重塑b细胞肿瘤的治疗标准。

         默沙东是紧随礼来之后的有力竞争者，其三代候选药mk-1026（nemtabrutinib）也已进入iii期临床阶段，其公布的ii期数据同样彰显了强大潜力。在bellwave-001研究中，cll/sll患者接受mk-1026治疗后，客观缓解率（orr）达到56%；在bellwave-003研究中，滤泡性淋巴瘤（fl）和边缘区淋巴瘤（mzl）经mk-1026治疗后，orr分别达到41%和64%；在waveline-006研究中，mcl患者接受mk-1026联合zilovertamab vedotin治疗后，orr达到64%。

         与此同时，以蛋白水解靶向嵌合体（protac）技术为代表的新一代作用模式开辟了靶向btk领域的第二战线。这类分子通过双功能结构将btk蛋白招募至e3泛素连接酶，诱导其泛素化并被蛋白酶体降解，能从根源上清除靶蛋白，理论上能更彻底地解决包括突变体在内的蛋白累积所导致的耐药问题。

          其中，百济神州的catadegbrutinib（bgb 16673）处于全球临床开发的领先位置。其在2024年ash年会上公布的i期研究数据引起了广泛关注：在49例经治的cll患者中，总体客观缓解率（orr）达到78%，尤其在200mg剂量队列中，orr飙升至94%；此外，在华氏巨球蛋白血症（wm）、滤泡性淋巴瘤（fl）和边缘区淋巴瘤（mzl）患者中也分别观察到90%、50%和100%的orr，展现出广谱且高效的抗肿瘤活性。

         基于这些积极的早期数据，百济神州已于2025年5月启动将bgb-16673与礼来的匹妥布替尼进行头对头对比的全球iii期临床研究，直接瞄准既往接受过共价btki治疗的复发或难治性cll/sll患者群体。

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开辟自免新蓝海

         随着btki在血液瘤领域竞争日渐白热化，其研发焦点正加速向自免领域这一广阔市场转移。

         btk激酶在b细胞受体（bcr）信号通路及fc受体（如fcγr、fcεr）信号传导中扮演核心角色。其抑制作用能双向干预适应性免疫与先天性免疫，一方面，通过抑制b细胞活化与浆细胞分化，减少自身抗体产生；

         另一方面，通过调控巨噬细胞、小胶质细胞、肥大细胞等髓系细胞功能，抑制炎症介质释放。这种双重机制使得btki能够从外周免疫系统和中枢神经系统（cns）两个层面，干预多种自免疾病的病理进程，为涉及cns炎症与神经退行性变的疾病提供了小分子药物特有的透脑治疗优势。

         这其中，btki在延缓多发性硬化症（ms）残疾累积这一关键未满足需求上潜力巨大，有望弥补当前疗法的不足。

         赛诺菲的tolebrutinib在针对非复发性继发进展型多发性硬化（nrspms）的iii期hercules研究中成功将6个月确认残疾进展（cdp）风险降低31%，成为首个在该适应症中完成概念验证的btki，其新药申请正接受fda优先审评。

         与此同时，罗氏的可逆性btki fenebrutinib在ii期研究中表现出色，其开放标签扩展数据显示极强的疾病活动抑制与良好的安全性，目前正通过iii期研究fentrepid头对头挑战已获批治疗原发进展型多发性硬化（ppms）的cd20单抗奥瑞利珠单抗。

         诺诚健华的奥布替尼凭借其优异的透脑性和选择性，在rms的ii期研究中显示出强大疗效，并已启动针对ppms的全球iii期临床，其在nrspms的iii期研究也计划于2026年启动。

         此外，在b细胞驱动特征明显的其他自免疾病中，btki已率先实现商业化落地并持续拓展。

         赛诺菲的rilzabrutinib（wayrilz）于2025年8月获fda批准用于治疗成人慢性/持续性itp，其iii期研究显示相较于安慰剂，能显著提升持久血小板应答率并改善患者生活质量。

         诺华的remibrutinib于2024年9月获fda批准用于治疗csu，两项iii期研究证实其能快速、显著且持续地改善瘙痒和荨麻疹症状，安全性良好。

        更值得关注的是，btki同样在系统性红斑狼疮这一患者基数庞大的领域取得了重大突破。诺诚健华的奥布替尼治疗sle的iib期研究达到主要终点，成为全球首个在sle ii期研究中展示显著疗效的btki，已获批开展iii期注册临床试验，有望成为该领域的首个口服btki疗法。

        结语：如今，btki在肿瘤领域的迭代竞争仍在催化更精准的武器，而自免战场的开拓则为整个赛道注入了长期增长的确定性。未来，如何在这两大领域间优化布局、平衡疗效与安全性，将成为竞争的关键。

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