创纪录的出海预付款，与乳腺癌新变局 – 滴度中文资讯频道-凯发k8

自从发现细胞周期蛋白依赖性激酶（cdk）以来，科学家们一直试图以它们为靶点来破坏癌细胞的分裂和增殖。乳腺癌尤其依赖于这个过程来生长。也正因此，靶向cdk4和cdk6的第一代cdk抑制剂，大获成功。

 

2015年2月，由辉瑞研发的首款cdk4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市，用于治疗hr /her2-的局部晚期或转移性乳腺癌。乳腺癌患者众多，2020年全球新增乳腺癌患者超230万人，成为全球第一大癌种。基于庞大的患者规模，哌柏西利的销售规模也颇为可观。2016年，哌柏西利上市首个完整年度的销售额就已经达到21.35亿美元，成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。此后，礼来、诺华、勃林殷格翰、恒瑞医药的cdk4/6抑制剂陆续获批上市。2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家cdk4/6抑制剂，销售总额就接近100亿美元。基于cdk4/6抑制剂在乳腺癌领域的成功商业表现，nature reviews drug discovery预计，到2029年，cdk4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

 

不过，已经上市的cdk4/6抑制剂并非完美，它们都或多或少有一些缺点。首先，困扰cdk4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。目前，cdk4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。此外，骨髓抑制也是cdk4/6抑制剂最常见的毒性反应，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达 80%，在服用阿贝西利时出现率则高达50%。这些不良反应限制了cdk4/6的给药剂量，在一定程度上影响了cdk4/6抑制剂的临床应用。也正因此，下一代cdk抑制剂的研发如火如荼。

 

cdk抑制剂的潜力不仅限于靶向cdk4和cdk6。cdk家族成员众多，目前已发现有20个不同的亚型，根据其功能可分为两类：一类cdk参与细胞周期调控，如cdk1、cdk2、cdk4、cdk6等；另一类cdk参与转录调节，主要包括cdk7、cdk8、cdk9、cdk10、cdk11等。其中，许多家族成员都是有潜力的药物靶点，cdk2是目前研究的热点之一。

 

与罗氏达成重要合作的锐格医药，其产品线中有两个在研的cdk抑制剂，均以cdk2为靶点：一款是cdk2/4/6抑制剂rgt-419b，另一款是cdk2抑制剂qr-6401。同样，去年11月21日，百济神州与昂胜医药合作，获得了后者在研口服cdk2抑制剂etx-197的全球独家权益。cdk2受到关注并不意外，关键在于其巨大的潜力。例如，cdk2可能有助于解决cdk4/6抑制剂的耐药问题。cdk4/6抑制剂作为一线治疗，无论是联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群，都有15%-20%的患者会出现原发性耐药，而且在cdk4/6抑制剂使用后期几乎都会发展出继发性耐药。一旦产生耐药，患者的治疗选择将非常有限。

 

看来，cdk2是一个潜在的突破口。研究表明，在cdk4被抑制后，cdk2会接管其作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长，还可能对之前的cdk抑制剂治疗产生耐药。这表明cdk2可能是cdk4/6耐药机制之一。这一点也得到了辉瑞的初步验证。在临床试验中，16名接受过2线cdk4/6i 内分泌单药治疗的转移性乳腺癌患者，在经过辉瑞研发的cdk2选择性抑制剂pf-07104091治疗后，有3名患者达到部分缓解，6名患者达到疾病稳定。初步结果显示，pf-07104091对cdk4/6抑制剂耐药的hr /her2-乳腺癌患者具有良好的疗效。这意味着，cdk2与cdk4/6联合使用，可能有助于解决耐药问题。锐格医药进展较快的rgt-419b，其研发目标也是解决对cdk4/6和其他激素受体调节疗法的耐药性问题。临床前数据显示，在对目前批准的cdk4/6抑制剂耐药的er 乳腺癌细胞中，rgt-419b显示出对癌细胞增殖的完全抑制。在这些实验中，rgt-419b与选择性雌激素受体降解剂或pi3k信号通路抑制剂联合使用时，其对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。

 

面对cdk抑制剂百亿美金市场的巨大诱惑，已经有不少国内外药企开始跃跃欲试。目前，针对cdk2以及cdk4/6的药企布局已经相当广泛。在国内，辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、同源康医药等都在进行cdk2/4/6抑制剂的临床试验。在海外，辉瑞的研发进展最快，在去年的asco大会上，辉瑞已经公布了其候选药物pf-07104091的1/2a期临床数据，并且正在进行为期三年的研究。此外，incyte的incb123667、blueprint的blu-222等cdk2抑制剂也都处于临床研究阶段。

 

现在，随着罗氏的加入，围绕新一代cdk抑制剂的竞争无疑将更加激烈。对于生物技术公司来说，在研发更优秀的分子的同时，可能还需要考虑关于战略选择的问题。毕竟，大型药企的加入会时刻改变竞争格局。一方面，像罗氏这样的巨头引进项目的核心，本质上是利用其“临床开发实力、制造能力和商业影响力”来创造更多价值的交易。在这三个方面，biotech并不占优势。另一方面，一些大型药企在乳腺癌领域已经形成了生态突破的能力。最典型的例子就是罗氏，从her2到pi3k靶点，罗氏引领了乳腺癌领域靶向药物的研发热潮，并且至今仍在推动这一领域向更高层次发展。换句话说，这些大型药企在这些特定领域的竞争力将进一步得到加强。对于biotech而言，需要做得更快，也需要确保商业化预期的实现，在这种背景下，战略选择可能是最关键的。

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