40万患者，不想失去膀胱 – 滴度中文资讯频道-凯发k8

保卫膀胱，绝对是药企值得关注的话题。核心原因在于，面临是否保留膀胱抉择的患者数量并不少。膀胱癌是全球第十大常见癌症，2022年全球新发膀胱癌超过61.4万例。约有70%的患者初次诊断为非肌层浸润性膀胱癌（nmibc），对应群体超40万。根据严重程度，nmibc可分为仅存在于膀胱表面的原位癌（cis）、非浸润性乳头状癌（ta）和侵及固有层的肿瘤（t1）。

幸运的是，膀胱癌有明显的早期症状，便于早发现早治疗。过去几十年里，nmibc的标准疗法都是经尿道膀胱肿瘤电切术（turbt）加术后辅助膀胱内灌注bcg。不幸的是，膀胱肿瘤就像韭菜，割了又长，甚至长得更高。turbt术后存在高复发率和进展率。有研究数据显示，即便是低风险nmibc患者，尽管进展率非常低，但5年内复发的风险约为40-50%。对于高危疾病，即使高达80%的患者对膀胱内卡介苗有初始反应，但总体高度复发或进展率约为50%。对于t1期疾病，尤其是再次切除时，进展率接近80%。对于初始膀胱内治疗无反应的病例，二期膀胱保留治疗的成功率在20-40%范围内。

最终，对于bcg无反应的nmibc患者，病情进一步发展，将面临根治性膀胱切除术（rc），即切除膀胱和周围器官。这并不是一个好选择，一方面，脆弱的肿瘤患者容易因为感染等问题失去生命，有数据显示术后患者90天死亡率和发病率分别达到3-6%、28-64%；另一方面，即便成功存活，患者必须终身携带尿袋，生活质量下降。活下去很重要，但有尊严地活下去才是更高的追求。这也是不少患者拒绝rc，而期待能保留膀胱的替代方案的原因之一。基于这未被满足的临床需求，fda在2018年发布的指南中指出，对于bcg无反应的nmibc患者的治疗目标是避免rc。

此时，nmibc药物研发十分关键。任何一种新药的诞生都是一个十分艰难的过程。nmibc的发病机制和生物学特性尚不清晰，较大的异质性让寻找治疗靶点和验证变得困难重重。高复发和进展率要求新药不仅能有效控制肿瘤，还要降低复发和进展为肌层浸润性膀胱癌（mibc）的风险。道路阻且长。但生物制药一向如此，有市场需求就有药企争先恐后的布局研发，有了竞争才会有更优的药物面世，给患者带来疾病治愈的更大希望。

2024年，可以说是nmibc治疗领域加速突破的一年。正如上文提到的，4月份，anktiva作为immunitybio推出的首个基于il-15的免疫疗法治疗nmibc，获得了fda的批准。il-15具有广泛的免疫调节活性，能够促进cd8 杀伤性t细胞和nk细胞的增殖与活化，被视为癌症免疫治疗中最有前景的靶点之一。天然il-15的半衰期短，因此在药物开发时需要考虑安全性和有效性的平衡。anktiva是一种il-15超激动剂复合物，由il-15突变体与il-15受体α链融合而成，与天然il-15相比，anktiva具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织持久性，以及增强的抗肿瘤活性，为患者提供了避免根治性膀胱切除术（rc）的另一种选择。

当然，anktiva并非第一种nmibc非手术替代疗法。2020年初，k药（keytruda）获得fda批准，作为单药疗法，用于不能或不愿接受手术治疗的、对卡介苗（bcg）治疗无效的、高危非肌层浸润性膀胱原位癌（cis）。2022年，基于腺病毒的基因疗法adstiladrin获批上市，又为患者提供了新的治疗选择。不过，anktiva在疗效方面具有潜在优势。

k药在keynote-057试验中的数据表明，对bcg无反应的cis患者，3个月完全缓解（cr）率为41%，中位缓解持续时间（dor）为16.2个月；adstiladrin针对同类人群，3个月cr率为51%，dor为9.7个月。而anktiva的注册临床试验quilt-3.032结果显示，在随访时间为23.9个月的情况下，伴有或不伴有ta/t1状病变的bcg无反应cis患者cr率为71%，中位dor为26.6个月。虽然这些试验并非头对头比较，数据不具有完全的可比性，但长达26.6个月的dor无疑是anktiva的一个显著优势。国际膀胱癌组织（ibcg）对于治疗nmibc的有临床意义的dor的标准是24个月，而这类药物的目标患者正是那些希望控制病情发展、避免手术的患者。

2023年11月，更新的随访数据进一步证实了anktiva的疗效。结果显示，cr率仍然达到了61%，并且最长的dor已经超过47个月，且可能进一步延长。当然，anktiva并非没有竞争，它的强敌还在后面。anktiva与k药、adstiladrin的较量胜负未卜，新的竞争者又意外杀出。一直以来，溶瘤病毒疗法因其对肿瘤细胞的高选择性和杀伤性，在各类肿瘤治疗中备受期待。cg oncology在溶瘤病毒治疗nmibc领域率先完成了精彩亮相。

cg oncology自成立之初便专注于开发抗癌的溶瘤免疫疗法，cretostimogene是其得意之作。cretostimogene作为一种腺病毒溶瘤病毒，能够特异性识别肿瘤细胞，并在其中复制，直接裂解肿瘤细胞的同时，释放肿瘤抗原和转基因表达的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf），诱导免疫反应。这种以毒攻毒的策略，双管齐下，使cretostimogene展现出极强的抗肿瘤潜力。

更直接的是，根据cg oncology最新发布的ⅲ期临床数据，对bcg无反应的nmibc患者的cr率高达75.2%。到数据收集截止日期，超过一半的受试者仍处于缓解状态，中位dor尚未达到但已超过9个月。截止时间时，无膀胱切除术生存率（cfs）达到92.4%，cr患者的cfs为100%。对nmibc患者而言，尽可能保留膀胱，无疑是他们最想听到的好消息。

基于cretostimogene出色的临床数据，cg oncology计划在2025年下半年向fda提交新药申请。同时，该公司还计划将cretostimogene与k药联用，该联用疗法已经在2023年5月获得fda突破性疗法认定。联合疗法的ⅱ期临床数据也显示出巨大的保留膀胱疗法潜力：整体cr率达83%，12个月的cr率为57%，24个月的cr率为54%，其中95%的患者从12个月维持cr至24个月。中位dor尚未达到，但已超过21个月。24个月cfs为80%，cr患者同样100%不需要接受rc。

无论是单药使用还是联合疗法，无论是临床数据表现还是适应症，cretostimogene都展现出强劲的竞争力。在这场膀胱保卫战中，cretostimogene大有可为。nmibc的临床需求足够大且未被满足，强生、urogen pharma等全球药企正在加快管线研发，我国药企也在积极探索新疗法。例如，荣昌生物的her2 adc药物维迪西妥单抗正在突围，而乐普生物更是直接拥有cretostimogene的国内权益。针对nmibc的治疗方案越来越多，为患者带来了希望之光。谁能在nmibc赛道获得优胜，就看谁能更好地保护患者的膀胱了。

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