rna编辑先驱打了一场翻身仗 – 滴度中文资讯频道-凯发k8

“crispr让个道，rna编辑疗法要提速了”。这是今年2月，发表在《nauter》上的一篇文章标题（《move over, crispr: rna-editing therapies pick up steam》）。

正在走向前台的rna编辑技术，因其更安全、更灵活的特性，被视为有望超越crispr的存在。技术方兴未艾，mnc如礼来、gsk的押注，更是一度将其热度推向高潮。不过，成立于2012年的rna编辑先驱wave，用了10多年的时间，才将首个rna编辑项目wve-006推向临床。期间，由于其他核酸药物的临床失利，wave股价由高点的56美元/股一路跌至1美元/股左右，市场预期不再。

沉寂多年后，一场由临床数据带动的反攻，正在上演。10月16日，wave发布wve-006临床1b/2a期积极数据。数据显示，在两例pizz型aatd（α-1 抗胰蛋白酶缺乏症）患者中，单次皮下注射wve-006使其平均血浆总aat水平达到约11µm，患者血浆中循环野生型m-aat蛋白在第15天达到平均6.9µm，占总aat的60%以上。

与基线相比，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制的增加与功能性m-aat的产生一致。平均总aat蛋白从基线时的不可量化水平增加到第15天的10.8µm，达到了监管部门批准aat增强疗法的基础水平。由于pizz型aatd患者无法自然合成m-aat蛋白，因此，m-aat蛋白的出现，证明了突变型z-aat mrna被成功编辑。

换句话说，wave的rna编辑平台终于实现了机制验证。wave ceo兴奋地称之为，“人类首次治疗性rna编辑数据”。数据发布后，wave股价暴涨75%。在此之前的9月24日，wave另一款反义寡核苷酸（aso）药物wve-n531，在中期临床中展现出成为杜氏肌肉萎缩症bic药物的潜力，公司股价随之暴涨53%。不到一个月的时间，wave股价涨幅超162%。看起来，wave正在践行其reimagine possible（潜力重燃）的承诺。

wve-006临床1b/2a期的成功，意味着wave的rna编辑平台实现了机制验证。众所周知，crispr技术的诞生，让基因编辑从直板机步入智能机时代，也让我们距离成功修补人类基因缺陷的目标越来越近。去年12月，fda更是批准了全球首款crpispr-cas9基因组编辑疗法casgevy的上市。相比之下，rna编辑疗法的发展要慢得多。不过，正在走向前台的rna编辑技术，则被视为有望超越crispr的存在。这两种主流的基因编辑手段，在基因治疗领域扮演着重要角色，尽管它们的最终目的都是为了实现对遗传信息的精确修改，但两者仍有显著不同。

crispr-cas9技术是通过直接剪切dna链上的特定基因序列，实现对基因的编辑。这种方法虽然高效，但修改是永久性的，一旦发生错误，可能导致不可逆转的遗传变异。事实上，自诞生以来，crispr技术的一个主要问题就是其潜在的脱靶效应，如果crispr基因编辑技术对预期靶标以外的其他dna片段进行了切割，可能会破坏非靶向基因的功能或调节，引发严重后果。

此外，crispr技术涉及到直接修改个体的基因组，这不仅引发了伦理上的争议，也使得其应用受到了一定的限制。与crispr技术相比，rna编辑技术提供了一种更安全、更灵活的治疗选择。因为，后者是通过修改信使rna（mrna）的方式，比如敲除、替换或抑制突变rna片段，来实现对基因表达的调控，治疗遗传疾病。

其基本原理是通过特定的酶或编辑因子，对mrna上的碱基进行修改，从而影响蛋白质的合成。这一过程可以分为单碱基编辑和rna外显子编辑两种主要类型。以单碱基编辑为例，通过精确地编辑特定的单个碱基，可以修正错误的遗传信息，恢复正常的蛋白质表达。比如，将mrna上的腺嘌呤（a）编辑为肌苷（i）。这也是wve-006的药物机制。可以看到，由于这是在mrna水平上进行，不直接改变dna序列，因此可以有效避免脱靶效应和伦理问题。此外，mrna分子寿命较短，意味着通过rna编辑介入的效果是可逆的。

《nature》上的一篇文章评价道，rna编辑技术的发展标志着我们对生命科学的理解已经进入了一个新的层次。成立于2012年的rna编辑先驱，wave也被寄予厚望。只不过，大多时候，前沿技术的发展总是充满波折与挑战。在临床试验中，如何确保编辑的精确性和效率，如何评估和优化长期安全性和稳定性，还有待验证。wave更是用了10多年的时间，才将wve-006推向临床，获得初步验证。

尽管wave在核酸赛道深耕多年，核酸技术平台prism也独具特色，是唯一提供三种rna靶向方式（编辑、剪接和沉默，包括sirna和反义rna）的寡核苷酸平台。

但wave却命途多舛，上市以来多个项目失败，导致市场预期降至谷底。比如2019年3月，wave停止了两款处于i/ii期临床的反义寡核苷酸（aso）药物，wve-120101和wve-120102。这是两款治疗亨廷顿病的疗法。亨廷顿是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，该疾病从被医学提出至今已长达150余年，距确定病因至今也已有30年，但目前仍没有治愈之法。研究人员一度希望aso疗法能够改变亨廷顿病的游戏规则。

然而，现实是多款针对亨廷顿病的aso药物相继折戟。数据显示，wve-120102和wve-120101两个药物所有评估剂量均未显示统计学显著的临床疗效证据。在此之前，罗氏与ionis合作研发的aso 药物tominersen停止iii期临床，这被外界视为亨廷顿基因疗法希望破灭。两则坏消息，导致wave的股价暴跌46%。然而，令人意想不到的是，这只是wave厄运的开始。2019年底，wave在对i期ole研究结果进行中期分析后，决定终止外显子51跳跃突变杜氏肌营养不良症（dmd）药物suvodirsen的开发。研究结果显示，使用药物后肌营养不良蛋白表达与基线相比没有变化。

消息公布后，wave股价暴跌超50%。半个月前，市场还寄希望其能够超越sarepta，但随着亨廷顿病和dmd的失败，希望破灭，其股价也从高点的56美元/股，跌至不足8美元/股。在接连失败的打击中，wave决定裁员1/4，降低运营成本，并削减了其他dmd的研发工作。此后接近3年时间，wave几乎没有任何提振市场的消息传来，股价甚至一路下跌至1美元/股左右。

当然，wave并没有放弃研发。毕竟其有技术平台，也有多款药物在研。wve-n531(剪接)，用于治疗dmd的外显子53分子;wve-006(编辑)，用于治疗aatd(α-1抗胰蛋白酶缺乏症)的serpina1分子；wve-003(沉默)，用于治疗亨廷顿病的mhtt snp3分子;wve-004(沉默)，用于治疗相关的als和ftd(肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆)的c9orf72分子；以及inhbe项目治疗代谢疾病。

wave的技术平台和相关药物也得到了gsk的青睐。2022年12月13日，双方达成合作。首先是利用wave的prism平台以及gsk在遗传学与基因组学的专业进行发现合作，以推进gsk最多8个以及wave最多3个项目。

除了这些项目，gsk也将获得wave临床前项目wve-006的全球独家权利。根据协议，wave将从gsk获得1.7亿美元的预付款，以及关于wve-006项目的开发与里程碑启动款项等款项，最高可达33亿美元。

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