国产新药爆红 – 滴度中文资讯频道-凯发k8

 

tce双抗出海在近期迎来“爆红”，被mnc买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。

今年8月以来，国内biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的tce双抗bd交易，包括嘉和生物（cd3/cd20双抗）、岸迈生物（bcma/cd3双抗）的newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成cd3/cd19双抗的巨额交易，以及gsk收购恩沐生物的cd3/cd19/cd20三抗cmg1a46的最新合作。

其中诞生了在国内biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于bms与百利天恒关于双抗adc的合作；而gsk与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多bd交易中可算是第一梯队的水准。

在“美元攻势”指明mnc喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。

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“cd3 b细胞靶标”多抗，在自免的机制与潜力
自免疾病可分为两种类型，一种是t细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是b细胞介导的免疫反应，b细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而b细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。

基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性b细胞，b细胞耗竭疗法（bcdt）应运而生，其通过一定手段来清除b细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、car-t分子层面展现出了巨大潜力。

在bcdt策略上，如何选择b细胞清除药物靶标就显得比较关键。

b细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和dna重排情况可分为：祖b细胞、前b细胞、未成熟b细胞、过渡b细胞、初始b细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，b细胞表面抗原包括cd19、cd20、cd38、cd138等，值得注意的是由于cd19在b细胞全生命周期表达、cd20在祖b细胞和浆细胞不表达，这两大靶点成为热门的研究目标。从理论上来看，对比针对b细胞清除药物靶标的单抗来说，tce双抗一端定位各种b细胞，另外一端连接t细胞的cd3表位，有望更深度、更持久的清除b细胞，达到持续治疗b细胞介导的自免疾病。

目前，已经有成熟药物在早期临床中初步验证了cd3双抗对于自免疾病的疗效。

2024年4月georg schett在《nature medicine》期刊发表的论文显示，在6名严重多重耐药的类风湿性关节炎患者（ra）研究中，使用了非常低剂量的安进cd19/cd3双抗blinatumomab对患者进行治疗，结果显示：blinatumomab的治疗成功使得患者b细胞耗竭且伴随t细胞数量减少，患者临床疾病活动迅速下降且滑膜病变得到改善（b细胞和浆细胞大量存在于发炎的滑膜），并降低了自身抗体水平（自身抗体与ra患者严重疾病进展有关）；研究中安全性良好，未出现crs（细胞因子风暴）。

除了blinatumomab之外，2024年9月新英格兰医学杂志（nejm）刊登了两篇强生teclistamab（cd3/bcma双抗）治疗自身免疫疾病的文章，其中一项研究展示了blinatumomab治疗使得一名拥有6年病史、多款药物经治未出现显著缓解的系统性红斑狼疮（sle）患者实现了完全缓解；另一项研究，teclistamab对4位5种以上免疫抑制剂耐药的自免患者进行治疗，包括系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及ra患者，所有患者均取得积极疗效。tce双抗在自免疾病展现出的潜力，对于近年因自免疾病再次热门起来的car-t和细胞治疗遭受较大竞争压力（目前美国已提交了35项sle细胞疗法的ind，中国正在开发用于治疗自免疾病的car-t产品管线已有几十款）。

相比car-t疗法患者治疗前需清淋、等待制造过程并进行回输后观察，tce双抗作为非个性化的通用药物，且可以制作成皮下注射剂型，患者依从性更佳。

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国内bd先锋分子的吸引力
恩沐生物一个自免适应症都还没进入临床的三抗cmg1a46，为什么值得3亿美元的首付款？

答案可能是基于cmg1a46定位于更新一代的tce多抗，对于现有的tce双抗有着潜在“降维打击”的能力，这从其在几年前在ash大会上公布的临床前数据就可见一斑。

据医药观澜报道的数据显示，cmg1a46针对非霍奇金淋巴瘤（dlbcl）临床前数据具备几个显著的特征：

1）高亲和力：cmg1a46与肿瘤细胞表面的cd19和cd20具有很高的亲和力（即便是cd20痕量表达的dlbcl），同理这意味着其对cd19、cd20表达的b细胞可能存在很强的耗竭能力；

2）疗效&安全性初探：相对传统的cd3/cd20，cmg1a46在临床前数据展出更强的肿瘤抑制活性；更值得注意的是，cmg1a46的剂量是传统cd3/cd20双抗的6倍，安全性风险却未有明显增加；

3）半衰期：据报道，高亲和力的cd3双抗往往会导致较短的血清半衰期，而cmg1a46在食蟹猴的药代动力学研究表明，1mpk给药时cmg1a46在血清中的半衰期超过70小时。另外，获得默沙东青睐、以7亿美元首付款授出全球权益的同润生物cd3/cd19双抗cn201同样值得关注。

cn201的发现基于药明生物的wuxibody双抗平台，据介绍，该平台特点在于几乎可利用所有抗体序列构建双抗，同时可灵活构建各种不同的价数的双抗，并可降低管线的免疫原性风险和延长在人体内半衰期。

更值得注意的是，cn201在asco大会公布急性b淋巴细胞白血病一期临床数据显示：51位患者中有7位接受高剂量治疗，其中有6位完全应答（cr）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出现3级crs，并未出现4级crs事件。

据上述早期中型样本量临床看，相信默沙东花大价钱收购cn201很大程度基于其疗效和安全性的平衡，在具备强大的b细胞耗竭能力的同时保证长期治疗的安全性，这在大部分自免疾病中非常重要。

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国内外潜力新星
目前，全球范围内有超过20款tce双抗开展了自免领域适应症探索，靶点选择集中在cd3/cd19、cd3/cd20、cd3/bcma，大部分处于临床一期及临床前的阶段。海外研发进度靠前、以自免tce多抗为核心管线的biotech包括cullinan therapeutics、igm biosciences、xencor等。

igm biosciences以构建多个cd3双抗的igm平台而崭露头角，2年前与赛诺菲达成3个肿瘤学靶点和3个免疫学靶点的管线合作，后调整方向专注在自免领域。目前，公司进度最快的管线是cd20/cd3双抗imvotamab，在sle、ra等适应症上开展一期临床。

尽管imvotamab自免适应症临床数据尚未读出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（nhl）患者的数据，imvotamab展现出良好的安全性（所有剂量组crs发生率为15%），并在结合和杀死低cd20表达细胞方面显示出优越的效力。

cullinan therapeutics同样是海外市场备受关注的biotech，其cd19/cd3双抗cln-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个fda批准自免适应症ind的cd19 t细胞衔接器。cln-978的设计具备一定的特点，其经工程改造可实现与cd19的极高亲和力结合（即便是cd19表达量极低的b细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。

在cln-978过去已有的一期dlbcl临床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线b细胞的患者外周b细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级crs事件。不难看出，cln-978具备强劲的b细胞耗竭潜力，同时安全性未来需要在sle临床中进一步观察。

神州细胞的sctb35已经进入临床阶段，其为国内首款皮下注射cd20/cd3双抗，首个推进适应症为dlbcl，在今年9月国内获批了b细胞介导的自身免疫性疾病临床。

其余国产tce双抗均处于较早阶段，包括恒瑞医药、德琪医药、和铂医药、亿帆医药等均有布局。

结语：以长效自免单抗为核心管线的biotech在海外的估值正在水涨船高，而tce双抗作为能够更深度、更持续清除b细胞的新一代疗法，在未来的自免治疗格局上显然有机会占有一席之地，而最终决定性的因素，便是看哪家mnc或者biotech能够做出一个类达必妥的安全性、有效性兼顾的出色产品。

责编: editor