挑战“癌王” – 滴度中文资讯频道-凯发k8

revolution medicines公司近日宣布，其研发的泛ras抑制剂rmc-6236在治疗经过其他治疗的胰腺导管腺癌（pdac）患者中显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。

研究结果显示，rmc-6236作为单一药物用于二线治疗，能够提升携带ras突变的pdac患者的中位无进展生存期（pfs）和总生存期（os），其中患者在6个月的总生存率数据令人瞩目：kras g12x突变患者为100%，任意ras突变患者为97%。

泛kras抑制剂一路高歌猛进，挑战“癌王”胰腺癌。

最难对付的靶点？

胰腺癌作为高致死率恶性肿瘤，ras基因突变对胰腺癌的发生发展具有重要影响。数据显示，约85%～95%的胰腺癌患者存在ras突变，尤其是kras突变占主导地位。kras突变不仅常见于胰腺癌，还是结直肠癌等多种胃肠道肿瘤的高频突变。

具体到kras突变类型，约91%胰腺癌患者属于kras g12突变，其中kras g12d约占40%，kras g12v约占三分之一，而kras g12和kras g12c则较为罕见，各约占1%。kras是一类gtp结合蛋白，通过与gtp和gdp结合，在活化和失活状态之间转变，来调节自身活性和下游信号通路的开启和关闭，从而完成信号传导。当癌变时，如g12d基因突变导致下游信号持续激活，促进癌细胞增殖和存活。

然而，kras一度是“不可成药靶点”，由于kras蛋白体积小、表面光滑、几乎没有适合小分子结合的口袋。值得庆幸的是，kras g12c因其结合口袋利于靶向的特点，成为首个被成功靶向的kras突变，这一突破为后续针对其他kras突变的研究奠定了基础。

全球最早获批上市的kras g12c抑制剂分别是安进的索托拉西布（sotorasib）和bms的阿达格拉西布（adagrasib），两者均被指南推荐作为iv期kras g12c突变nsclc患者的后线治疗方案，但是目前两款药都尚未在国内获批。今年以来，陆续有两款国产的kras g12c抑制剂获批上市分别是信达/劲方医药的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格舒瑞昔。

由于目前全球获批上市的四个kras抑制剂都是kras g12c抑制剂且都尚无胰腺癌适应症，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限。kras突变胰腺癌仍存在巨大未满足的临床需求，泛kras抑制剂的研究是如今ras抑制剂研究的重要方向，有望将“癌症之王”撕开一道口子。现在，rmc-6236有可能在这个赛道拔得头筹。

备受瞩目的领跑者

revolution medicines成立于2014年10月，是美国特拉华州的一家临床阶段的肿瘤学公司。专注于开发靶向疗法，以抑制ras成瘾性癌症的前沿靶点。该公司拥有先进的基于结构的药物发现能力，其基础是深厚的化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术，能够创造适合非常规结合位点的小分子。

revolution的研发管线包括一系列ras(on)抑制剂和ras伴侣抑制剂，旨在抑制ras蛋白的多种致癌变体。该公司的ras(on)抑制剂rmc-6236、rmc-6291和rmc-9805目前正在临床开发中。该公司管线中的其他开发机会集中在ras(on)突变选择性抑制剂上，包括rmc-5127(g12v)、rmc-0708(q61h)和rmc-8839(g13c)，以及ras伴侣抑制剂rmc-4630和rmc-5552。

revolution正在开发一系列ras抑制剂。由于这些药物在治疗实体肿瘤，特别是胰腺癌方面的潜力，该公司的股票在过去12个月中翻了一番。

revolution以其独特特色的三元复合物抑制剂平台获得业内瞩目。该平台设计的分子可以与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白a结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性gtp结合的ras来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制ras信号传导，达到抑制肿瘤的目的。

“明日之星”rmc-6236正是在此平台产生，相比其他传统kras抑制剂，其主要优势包括：能够同时抑制多种不同的ras突变类型，包括ras g12x、g13x和q61x突变，而不仅仅局限于某一种特定的突变；靶向ras的活性状态，而非传统的非活性状态，从而避免了突变体对抑制剂的耐药性；阻止ras与效应子的结合，并增强其gtpase活性；具有突变特异性，可以根据不同突变体选择合适的分子进行治疗。

此外，revolution管线中另一款备受瞩目的kras g12d抑制剂rmc-9805也在近日传来好消息。在接受1,200毫克每日剂量的kras g12d抑制剂rmc-9805治疗的40名先前治疗过的胰腺癌患者中，有12名患者的肿瘤缩小至少30%，意味着其客观缓解率达30%。

赛道已悄然崛起

kras突变癌症的治疗前景广阔，相关药物市场预计在未来几年会显著增长，根据delveinsight的分析，kras抑制剂的市场规模到2022年将达到2.4亿美元，到2032可达到惊人的100亿美元，年复合增值率36%。

目前已经获批或在临床试验中的kras抑制剂，如sotorasib和adagrasib，都是通过结合kras g12c突变蛋白的“off”状态来发挥作用的。它们可以与gdp结合的开关ii口袋形成共价键，并锁定kras在失活状态。然而，这种策略也存在一些局限性，比如只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。而这可能便是现有kras g12c上市药物销售额不及预期的主要原因。

针对单突变kras的抑制剂受众始终是有限的，这便引起了药企对开发泛kras抑制剂的不懈追求。据不完全统计，目前全球范围内在研的泛kras抑制剂近35款，其中进入临床阶段的有8款。除rmc-6236外还有jab-23e73（加科思，临床i/ii期）、ly4066434（礼来，临床i期）、pf-07934040（临床i期）、bgb-53038（百济神州，临床i期）、qtx3034（quanta，临床i期）、yl-17231（璎黎药业，临床i期）和bi 3706674（勃林格殷格翰，临床i期）。

针对kras靶向疗法，此前国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆kras g12c/g12d，泛kras抑制剂的前景广阔，吸引着国内药企也奋起直追。璎黎药业的yl-17231是国内第一个进入临床阶段的泛kras抑制剂，正在中美两地开展i期临床。加思科的泛kras抑制剂jab-23e73近日在中国完成了i/iia期临床试验首例患者给药。jab-23e73可同时抑制活性及非活性状态的kras，对hras、nras无明显抑制，能同时抑制on/off状态的kras。百济神州泛kras抑制剂bgb-53038也在今年9月获批ind。

除了小分子抑制剂，该领域不同形式的药物近期也迎来诸多新进展，比如：来自邓迪大学和bi的科学家团队在science杂志上发表突破成果，研究开发出了一种名为acbi3的小分子protac。acbi3已被证明能够高效且选择性地降解17种最常见的kras突变体中的13种。这些发现阐明了一个新的泛kras降解概念。

此外，针对七种常见kras突变（g12d、g12r、g12v、g12a、g12c、g12s、g13d）的在研抗癌疫苗eli-002 7p 2期临床试验amplify-7p已经完成首位患者给药，用于治疗携带kras突变的胰腺导管腺癌（pdac）辅助治疗。

在nature medicine上的i期临床试验数据突显了eli-002 7p的潜力：在25名实体瘤患者中，84%的患者观察到kras突变体特异性t细胞应答，t细胞应答高于中位数值的患者的疾病进展或死亡风险降低了86%。84%的患者观察到肿瘤生物标志物应答，24%的患者实现生物标志物清除。在中位随访8.5个月后，这25名患者的中位无复发生存期（rfs）为16.33个月。

https://news.yaozh.com/archive/44650.html

责编: editor