小核酸疗法叫板glp-凯发k8

rnai技术通过精准调控肥胖相关基因表达，直指glp-1药物核心短板。凭借“减脂不掉肌”的颠覆性优势，rnai疗法正强势叫板glp-1千亿市场“霸权”！

01小核酸疗法浪潮已至

小核酸疗法，尤其是sirna（小干扰rna）技术，凭借其独特的基因沉默机制与持续革新的递送技术，共同推动治疗领域从罕见病向慢性病拓展，引领生物医药领域的第三次创新浪潮。

从技术原理看，sirna通过rna干扰（rnai）机制实现精准基因沉默。其双链结构中，引导链（反义链）被装载至risc复合物后特异性结合靶mrna并引导降解，从而阻断致病蛋白表达；而客链（正义链）则发挥保护性递送功能。尤为关键的是，risc复合物可循环利用，单个sirna分子能持续切割多个mrna靶标，赋予药物长效作用特性（图1）。这一机制突破传统药物局限，使以往“不可成药”的靶点成为可能，显著拓宽适应症范围。

图1 sirna的作用机制和特点
图片来源：参考资料[1]

产业发展进程印证了sirna技术突破的转化效率。2018年全球首款sirna药物patisiran获批，标志着rnai疗法正式落地；2019年galnac偶联递送技术药物givosiran上市，则通过高效肝靶向性和缓释特性，系统性解决早期sirna的稳定性和毒性问题；2020年降胆固醇药物inclisiran获欧盟批准，更将适应症从罕见病延伸至心血管慢性病领域，开辟全新市场空间。
迄今为止，全球已有7款sirna药物获fda批准上市，除首款药物使用lnp作为递送系统外，其余6款均采用galnac递送系统，充分验证该技术平台的临床优势，其皮下注射给药方式兼具长效性与安全性，肝脏靶向效率超过90%，为肝源性疾病提供变革性治疗方案。

此外，市场增长数据进一步佐证小核酸药物产业爆发趋势。据evaluate pharma统计，全球sirna药物市场规模已突破50亿美元，预计2030年将达到200亿美元。这一增长动能不仅源于现有肝靶向药物的成功，更得益于技术迭代带来的治疗疆域扩张。随着新型递送系统开发，sirna疗法正突破肝脏局限，向肾脏、中枢神经系统及肿瘤等多器官疾病拓展，为产业持续注入发展潜力。

02锁定肥胖“黄金靶点”

近年来，基于大规模人类遗传学研究，科学家成功锁定多个经遗传验证的肥胖治疗“黄金靶点”，为开发新一代减重疗法提供了全新方向。

gpr75的致病性突变是降低肥胖风险的重要遗传因素。2021年science期刊上发表的一项覆盖64.5万人的外显子组测序研究揭示（图2）：携带gpr75功能缺失突变的个体（约1/3000）平均体重减轻5.3公斤，肥胖风险降低54%。机制研究表明，gpr75在下丘脑食欲调节神经元中高表达，调控能量摄入平衡。动物实验进一步证实，敲除gpr75基因的小鼠在高脂饮食下体重增长率降低44%，且葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善。

图2基于外显子组测序的bmi相关基因发现

无独有偶，2022年在nature communications上发布的一项遗传学研究发现，inhbe功能缺失突变携带者呈现低腰臀比（即腹部脂肪减少）、低甘油三酯和高密度脂蛋白升高等代谢改善特征。

inhbe和alk7同属tgfβ超家族，构成肝脏与脂肪组织间的代谢调控轴。inhbe在肝脏中表达，其产物激活素e（activin e）分泌入血后，结合脂肪细胞表面的alk7受体，激活smad2/3信号通路，进而抑制脂肪分解、促进脂质储存并诱导胰岛素抵抗（图3）。

图3由inhbe基因编码的肝激活素e调节脂肪组织的能量稳态

另外，脂蛋白脂肪酶（lpl）对于甘油三酯（tg）代谢和脂肪分布具有重要作用，angptl3/4/8通过精细调控lpl活性，决定tg的存储与利用。其中angptl3在肝脏持续表达，抑制lpl活性，升高血浆vldl水平，促进动脉粥样硬化。

机制研究表明：禁食时angptl4上调，抑制白色脂肪组织（wat）中lpl，促使tg被心脏和肌肉利用；进食时angptl8上调，与angptl3形成复合物抑制肌肉lpl，驱动tg向wat储存。因此，angptls亦成为国内外企业争相布局的新一代降脂药物潜在靶点。

03动了glp-1的蛋糕

小核酸药物正以颠覆性姿态切入千亿减重市场，直指当前glp-1受体激动剂的临床缺陷与市场空白。2024年司美格鲁肽全球销售额高达292.96亿美元，替尔泊肽增速近220%，印证glp-1类药物的统治地位。然而其痛点显著，停药后体重反弹率超80%，且减重同时伴随约25%-40%肌肉流失，导致代谢率下降和虚弱风险。

针对这些短板，以rnai为核心的小核酸药物通过全新机制破局。数据显示，目前全球20款小核酸减重管线中，6款已进入i期及以上临床阶段，另有14款处于临床前研究阶段（图4）。

在众多靶点中，inhbe被视作减脂的潜在“黄金靶点”，沉默inhbe可激活脂肪分解通路。临床前数据显示，inhbe-sirna单药减重效果媲美司美格鲁肽，同时肌肉保留率提升超90%。arrowhead的aro-inhbe在食蟹猴模型中单次给药实现靶点敲低持续85天以上，脂肪量显著下降。

此外，长效性是小核酸药物的另一显著优势。例如，alnylam基于gemini平台支持3-6个月皮下注射一次，wave的wve-007给药频次仅为1-2次，这突破了glp-1需每周注射带来的依从性瓶颈。

尤为关键的是，小核酸药物与glp-1显示出协同增效潜力，二者联用可形成“减脂-抑食”双通路。wave实验表明，其inhbe sirna联合司美格鲁肽使小鼠减重效果翻倍，并在glp-1停药后阻遏了83%的体重反弹。arrowhead更将alk7 sirna与替尔泊肽的联用方案直接纳入i/iia期临床试验设计。

在激烈的研发竞速中，技术平台已成为决胜关键。arrowhead凭借trim递送系统实现脂肪组织靶向，同时推进aro-inhbe和aro-alk7双管线；wave利用galnac偶联技术使wve-007于2025年启动inlight i期试验，预计年内公布人体数据；alnylam则借力gemini多靶点平台布局inhbe组合疗法。

04结语

尽管小核酸药物来势汹汹，但随着入局者持续增加，行业竞争门槛正快速提升，吃到这块蛋糕的难度正不断升级。小核酸企业需在递送效率和成本控制上持续突破，方能在千亿市场中分羹。

责编: editor