巨头加码，三抗成为“新风口” – 滴度中文资讯频道-凯发k8

近日，艾伯维斥资7亿美元预付款，引进igi therapeutics sa（igi）公司的三特异性抗体新药isb 2001，在北美、欧洲、日本和大中华区开发、制造和商业化的独家权利。根据协议，igi将获得7亿美元的预付款，并有资格获得高达12.25亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及分层的两位数净销售额特许权使用费。

根据公开资料，isb 2001是一款靶向cd38、bcma和cd3的三特异性抗体，目前处于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤1期临床开发阶段，已获得fda授予的孤儿药资格认定和快速通道资格。

目前，针对多发性骨髓瘤已有多款靶向bcma和cd3的双抗药物获批上市，包括强生的tecvayli、辉瑞的elrexfio和再生元lynozyfic。isb 2001在组合中加入cd38，增强对bcma低表达肿瘤细胞的结合能力，并通过下调抗原表达来阻止癌症产生耐药性，有望成为新一代治疗多发性骨髓瘤的药物。

01 制药巨头连续加码

在今年asco年会上，igi公司公布了isb 2001在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的1期数据。

35名患者中，近一半曾接受过bcma靶向治疗。超过40%的患者尝试过t细胞导向疗法，例如bcma双特异性抗体。isb 2001的总缓解率（orr）为79%，近30%的患者达到了完全缓解（cr）。

无患者出现剂量限制性毒性。60%的患者出现了3级或更严重的血液学治疗相关不良事件（teae）。超过三分之二的患者出现了细胞因子释放综合征（crs），但所有病例均为1级或2级。

这一结果成功吸引艾伯维将isb 2001纳入其血液瘤研发管线。

值得一提的是，今年1月，艾伯维还曾引进了一款血液瘤三抗——来自先声再明的sim0500，合作总金额超10亿美元。该药是一款靶向gprc5d、bcma和cd3的三特异性抗体，目前正在中美两国开展针对复发或难治性多发性骨髓瘤(mm)的临床1期研究。

而在更早的2019年，艾伯维曾引进harpoon公司的bcmaxcd3xhsa的三特异性抗体hpn217。不过2023年又退回了该管线的独家许可权。

随着双抗技术逐渐得到验证，三抗药物也随之崛起。今年，艾伯维连续引进两款tce三抗产品，可见其对多特异性抗体药物的态度改变以及行业技术迭代加速的信号。艾伯维首席执行官rob michael在6月高盛的一次活动上曾表示，将多特异性抗体作为公司肿瘤领域交易的重点。

02 三抗正在成为新风口

单克隆抗体(monoclonal antibodies,mabs)药物因其特异性强、靶向性高和毒副作用小等特点，已在肿瘤、自身性免疫疾病等领域广泛应用。

但是，由于疾病的复杂性，例如，在肿瘤治疗领域，由于免疫抑制性微环境及肿瘤免疫逃逸机制的复杂性，这种针对单一靶点的药物往往难以达到理想的治疗效果，临床上表现为响应率不高，获益群体比较有限。因此，双特异性抗体(bispecific antibodies,双抗)药物应运而生，为治疗提供了新途径。目前，全球已有多款双特异性抗体药物获批上市，适应证主要集中在肿瘤领域。

在双抗也逐渐走向成熟后，可以同时靶向三种不同的靶抗原或标志物三特异性抗体(trispecific antibodies,三抗)药物成为药企竞争的下一个战略高地。

与双特异性抗体相比，三特异性抗体还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。

三特异性抗体按照作用机制的不同主要分为：t细胞接合器、免疫检查点抑制剂、nk细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原(taa)，以及三功能融合蛋白等。

其中，t细胞接合器(tce)是目前开发最多的类型。该类抗体一端为t细胞重定向臂（通常靶向cd3），另一端或多端连接其他目标抗原（一般为肿瘤相关抗原taa）。通过这种结构，tce能够精准地将目标细胞与t细胞结合，特异性激活t细胞，从而杀伤目标细胞，产生精准治疗效果。从靶点排行也可以看到cd3是全球在研三抗选择最多的靶点。

目前，全球尚无三特异性抗体药物上市，但已有多家生物医药企业布局。滴度数据显示，目前全球在研三特异性抗体管线数量超过100项，大多数处于临床早期阶段。

从适应症来看，大部分三抗集中在肿瘤领域，免疫、血液、呼吸领域也有部分在研项目。其中进展最快的是一款眼科三特异性抗体——restoret（eye103），这是唯一一款进入ⅲ期临床阶段的三特异性抗体。该药是一种三特异性wnt激动剂抗体，拟用于糖尿病性黄斑水肿（dme）、新生血管性年龄相关性黄斑变性（nvamd）等眼底疾病。

从企业来看，多家制药巨头早已开始布局三特异性抗体。

强生在多发性骨髓瘤（mm）领域已有众多产品，目前又开发了三抗药物jnj-5322（bcma/gprc5d/cd3）。在今年asco年会上，强生披露了该药的首个临床数据，在未接受过bcma/gprc5d治疗的rrmm患者中orr达到了100%，而且在三药耐药的患者中，orr高达86%，疗效堪比car-t，有望成为下一代mm治疗领域的有力竞争者。

艾伯维在今年已连续引进两款三抗，加固血液领域护城河。

阿斯利康开发的azd5492是全球首款cd20/tcr/cd8三特异性抗体，该药用于复发性或难治性b细胞恶性肿瘤和系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病，均已进入临床研究。阿斯利康另一款三抗药物azd9793（靶向gpc3/tcr/cd8）也已启动1期临床试验，拟用于多种实体瘤。

默沙东以6.8亿美元收购harpoon therapeutics，获得dll3/cd3/albumin三抗hpn328（mk-6070）等一系列tce产品。默沙东目前正在进行mk-6070用于小细胞肺癌的临床ⅱ期研究。

辉瑞开发了两款自免三特异性抗体pf-07275315和pf-07264660，前者为抗il-4/il-13/tslp三抗，后者为抗il-4/il-13/il-33三抗，目前这两款产品均处于2期临床阶段，适应证为特应性皮炎、哮喘。辉瑞还与天广实/康源博创达成合作，共同合作探索gprc5d/bcma/cd3三抗mbs314项目在mm治疗的全球临床开发机会。

gsk同样瞄准自免三抗，以3亿美元的首付款、5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款，从恩沐生物引进cd3/cd19/cd20三抗cmg1a46。该药目前正在美国和中国进行治疗白血病和淋巴瘤的1期临床试验。但gsk计划重点开发该候选药物在b细胞驱动的自身免疫性疾病领域的应用，例如系统性红斑狼疮（sle）和狼疮性肾炎（ln）等。

在中国药企中，三特异性抗体同样受到追崇。

2024年11月，维立志博newco模式将其cd19/bcma/cd3三特异性抗体lbl-051授权给oblenio bio。

恩沐生物、先声再明、天广实的三抗产品也已成功授权出海。另外，汇宇海玥的hy05350（靶向cd3/msln/pd-l1）、华东医药的dr30206（靶向pd-l1/vegf/tgf-β的抗体融合蛋白）、神州细胞的sctb41（靶向pd-1/vegf/tgf-β）、齐鲁制药的qls4131（靶向gprc5d/bcma/cd3）、惠和生物的cc312（靶向cd19/cd3/cd28）等均已进入临床开发阶段。

03 结语

三特异性抗体及多特异性抗体可以同时作用于多个靶点，通过多种机制协同作用，提供更深入、更持久的治疗效果。

然而，三特异性抗体的发展仍面临挑战。例如，其高度刺激免疫系统可能会引发crs，在临床应用中需要探索降低毒性的方法；同时，多特异性抗体的结构更复杂，生产工艺难度会随着与抗体相关的特异性靶标数量增加而增加，纯化环节相较于单抗和双抗更复杂。

尽管面临这些挑战且尚未有产品获批上市，但三特异性抗体已展现出巨大的潜力和应用前景，有望引领肿瘤、免疫等疾病治疗的新前沿。

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责编: editor