【专家速答】rna干扰技术中sirna与shrna有什么不同？
2025-04-02
来源: drugdu
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【滴度医贸网专家回答】
在rna干扰技术中，sirna（小干扰rna）与shrna（短发夹rna）虽同属基因沉默工具，但其设计原理和应用场景存在显著差异。sirna是化学合成或体外转录的双链rna分子，由21-23个碱基对构成，两端带有2-3个核苷酸的突出端。它通过直接递送至细胞质，与risc（rna诱导沉默复合体）结合后，引导靶向mrna的切割降解。这种机制使其能在数小时内快速起效，但半衰期较短（通常数小时至两天），需重复给药以维持效果。近年来，化学修饰技术（如2'-o-甲基化、硫代磷酸酯键）的进步已将其稳定性提升至一周，但仍受限于递送系统的效率，尤其在全身性治疗中需依赖脂质体或galnac偶联等靶向策略。
相比之下，shrna是以质粒或病毒载体形式导入细胞的单链rna分子，其发夹结构经细胞核内rna聚合酶iii（pol iii）转录后，被dicer酶剪切为功能性sirna，进而介导基因沉默。这一过程依赖宿主细胞的转录机制，导致起效时间延迟至24-72小时，但优势在于可持续表达数周至数月，特别适用于构建稳定基因敲低的细胞系或动物模型。例如，在神经退行性疾病研究中，慢病毒递送的shrna可在大鼠脑内持续抑制α-突触核蛋白表达长达半年。不过，shrna的设计需严格避免脱靶效应，过长或结构不稳定的发夹可能激活天然免疫通路（如rig-i），而病毒载体的基因组整合风险（约0.1%-1%）也限制了其临床转化。2025年新开发的pol ii驱动型shrna载体通过引入可调控启动子，在降低免疫原性的同时实现了组织特异性表达。
从应用场景看，sirna更适用于短期、高灵活性的基因功能筛查。例如在肿瘤药物开发中，科研人员可批量合成针对不同癌基因的sirna库，快速筛选潜在治疗靶点。而shrna凭借其长效性，在构建转基因动物模型或基因治疗中更具优势。当前临床试验中，alnylam公司的patisiran（基于sirna的attr淀粉样变性疗法）已进入iii期，而calimmune采用shrna靶向ccr5的hiv疗法在2025年初完成ii期试验，两者分别体现了不同技术的临床价值。值得注意的是，前沿技术如crispr-shrna联用系统（combigem）通过单载体同时实现基因编辑和rna干扰，将沉默效率提升3倍，这为复杂疾病的协同治疗开辟了新路径。未来，光控shrna、自降解sirna等智能调控工具的成熟，将进一步推动rnai技术在精准医学中的应用边界。
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